Durante el S XVII el peso del Embajador ante la Santa Sede era tal que, concluida su misión, pasaba a ocupar puestos de importancia como el Virreinato de Nápoles o a formar parte del Consejo de Estado.

Fueron momentos importantes para los Embajadores españoles en Roma en el S. XVIII la Guerra de Sucesión a la Corona de España – que también se combatió en la Roma papal -, los diferentes concordatos que regularon el marco de relaciones entre el Estado y la Iglesia y la supresión, en 1773, de la Compañía de Jesús. 

En el XIX España dejó de ser decisiva en las cuestiones romanas, pero hubo momentos importantes, en particular todo el proceso de unificación de Italia y la “cuestión romana”.

En el siglo XX, cuando ya los Papas asumían un mero poder espiritual y ya no terrenal, el trabajo de los embajadores vino marcado por las dos guerras mundiales y la guerra civil española, que tuvo muchas implicaciones de tipo religioso y clerical.

¿Pero quienes fueron los hombres y mujeres que estuvieron al frente de la Embajada? No se puede citar a todos. Ocupó, por vez primera, el Palacio el Duque de Alburquerque, Francisco de la Cueva, y le sucedieron, muchos nobles y varios dignatarios eclesiásticos. Nombres como el del Marqués del Carpio y de Liche, Gaspar de Haro y Guzmán, gran coleccionista de obras de arte y famoso bibliófilo y el IV Duque de Uceda, Juan Pacheco de Mendoza que vivió los difíciles tiempos de la Guerra de Sucesión. Los cardenales Belluga, Acquaviva y Portocarrero ocuparon los años centrales del S. XVIII. Y los ilustrados Conde de Floridablanca y Juan Nicolás de Azara lo culminaron.

En el XIX, podemos destacar la prolongada embajada de Antonio Vargas y Laguna y las de los Alejandro Mon y Pedro José Pidal – bajo cuya jefatura se inauguró en 1857 la columna de la Inmaculada con la presencia en el Palacio del Papa Pío IX.

En el siglo XX, dirigieron la Embajada personalidades como Luis de Zulueta, durante la II República, y en el franquismo, Joaquín Ruiz Giménez, Fernando María Castiella y Antonio Garrigues. Del período posterior a 1977 se puede destacar a Ángel Sanz Briz, Justo de las Naciones, que salvó años antes en Budapest a miles de judíos del exterminio nazi

En 2011 fue nombrada embajadora la primera mujer: María Jesús Figa. En la actualidad la Embajadora es asimismo mujer: Isabel Celaá Diéguez.