El Palacio de España fue alquilado en 1622 por el Duque de Alburquerque y su compra se materializó en 1647 por el Conde de Oñate, que pagó 22.000 escudos romanos de la época. En 1654 el Estado español lo adquirió de este último. Situado en la famosa Plaza de España, en pleno centro histórico de Roma, dio el nombre a la plaza, siendo a partir de entonces escenario de los acontecimientos más brillantes de su tiempo, donde se mezclaban fiestas y representaciones populares con artistas y personajes famosos. Esta tradición continúa hasta nuestros días y hoy la Plaza de España sigue siendo uno de los puntos de encuentro más conocidos y populares de esta capital.

Hay dos historias paralelas que representan la historia del Palacio: la primera y más importante es la historia misma de las relaciones diplomáticas que se promueven desde la Embajada, pero hay también una infra historia del Palacio, de sus fachadas, de sus estructuras, de sus remodelaciones y de su decoración interior.

Obviamente, una Embajada de esta importancia no es solo política y representación, sino también cultura y sociedad. Entre sus huéspedes más relevantes cabe citar a Diego de Velázquez, que aquí habitó durante sus estancias en Italia, en la que no sólo compró obras de arte de inestimable valor por encargo de Felipe IV, sino que también pintó importantes cuadros, como el retrato de Inocencio X, los pequeños paisajes de Villa Medici, la Túnica de José y la Fragua de Vulcano

Otro personaje ilustre que trabajó en la Embajada fue Giacomo Casanova, como él mismo narra en su magistral biografía.

El Palacio goza del privilegio del Dosel que preside su salón de ingreso por haber sido visitada por un Papa, Pio XI, en 1857 con ocasión de la inauguración de la columna de la Inmaculada que preside la Plaza.