Il Palazzo di Spagna occupa una gran parte di uno degli appezzamenti di terreno nati dalla cessione enfiteutica a metà del XVI secolo di una parte dei terreni occupati dal Monastero di San Silvestro in Capite.

L'edificio, affittato nel 1622 e successivamente acquistato dal conte di Oñate nel 1647, era sostanzialmente uguale a quello costruito dall'architetto Carlo Lombardi tra il 1592 e il 1600, come si può vedere nella pianta di Roma di G. Maggi del 1625.

L'acquisto del Palazzo da parte del conte di Oñate, così come le sue aspirazioni cardinalizie, portarono a una completa ristrutturazione dell'edificio, che venne commissionata all'illustre architetto Francesco Borromini.

Le opere progettate da Borromini si protrassero per due anni, ma vennero bruscamente interrotte quando il conte di Oñate venne nominato viceré di Napoli. Dopo l'acquisto del palazzo da parte dello stato spagnolo nel 1654, i lavori di ristrutturazione continuarono sotto la direzione dell'architetto Antonio del Grande, che procedette al completamento del Palazzo.

Il XVIII secolo fu un periodo di grande splendore per il Palazzo di Spagna. Questo periodo d'oro coincise in gran parte con la serie dei due ambasciatori cardinalizi, Francesco e Troiano Acquaviva, e nella seconda metà del secolo con le ambasciate del duca di Grimaldi e del celebre José Nicolás de Azara.

Questi lavori interni sono stati completati dalla celebrazione e dall'installazione della famosa effimera barocca all'esterno.

Nel XIX secolo, sotto l'impulso dell'ambasciatore Antonio de Vargas y Laguna, la decorazione dell'edificio continuò. Una parte significativa del primo piano venne rimodellata, nella quale, sotto la direzione dell'architetto Giulio Camporesi, Felice Giani e la sua bottega decorarono a tempera dieci grandi stanze in stile neoclassico, una delle opere più eleganti dell'artista a Roma.

Questo lavoro di adattamento della decorazione del Palazzo ai nuovi tempi continuò sotto l'ambasciatore Pedro Gómez de Labrador, quando nel 1828 la sala della musica e altre stanze secondarie vennero ridecorate, sempre in stile neoclassico, opere attribuite a Luigi Cini.